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神经简史视神经脊髓炎谱系疾病的认识变迁 [复制链接]

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视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD)是一种与血清水通道蛋白-4免疫球蛋白G抗体(AQP4-IgG)相关的中枢神经系统自身免疫性疾病,近10余年取得了突破性研究进展。随着对其认识的不断深入,国际视神经脊髓炎(NMO)诊断小组于年7月发表了新的NMOSD诊断标准国际共识,鉴于对疾病的进一步认识,将NMO和NMOSD统称为NMOSD。

一、对NMO的早期认识

年法国医生EugèneDevic在第一届国际医学大会上报告他诊治的1例45岁的法国女性,亚急性起病,出现视力障碍、双下肢瘫和尿潴留,死后尸检证实视神经和脊髓严重的脱髓鞘样和坏死病变,白质与灰质均受累,炎细胞浸润导致血管壁增厚,但大体脑组织未见异常。他复习了文献中的16例类似病例后,描述本病的临床特征是急性或亚急性起病,出现单眼或双眼失明,发病前后数日至数周发生横贯性脊髓炎,他首次用法语neuromyéliteoptiqueaigu?描述这种病例。现可查到的Neuromyelitisoptica的英文译名出现在年9月出版的《英国医学杂志》中。年,土耳其神经病学先驱之一的PeppoAcchioté医生在巴黎的一次学术会议报告病例时,首次用“Devic病”命名NMO。Devic原本是将NMO描述为综合征,但Acchioté称之为“病”,疾病的概念延续至今。

Devic和许多医学著作都认为描述NMO的第一人是剑桥大学医学教授、英国医生ThomasCliffordAllbutt,年他在Lancet发表《脊髓病在检眼镜下的体征》一文,报道1例年轻男性急性脊髓炎,约2个月后肌力逐渐好转时出现双眼“交感神经障碍”,周边视野明显缩小而中心视力保存,可见视盘变白,眼底血管变细,半年后随访时视力障碍持续存在,他最早注意到脊髓病与视力障碍的关联。而视神经炎与脊髓炎是同一种疾病的表现还是一种巧合,当时存在争论。

值得一提的是,还有几篇关于本病的更早期病例报道始终被研究者们包括Devic忽略。例如,英国著名的神经解剖学和神经生理学家JacobLockhartClarke年在Lancet上发表论文,描述1例17岁女孩罹患双侧视神经炎和横贯性脊髓炎,这比人们常引证的Allbutt的报道要早。此外,英国医生ChristopherMercerDurrant于年在《英国医学杂志》上、意大利的内科医生GiovanniBaptistaPescetto于年在《意大利医学杂志》上及法国医学科学院的创始院长、解剖学家和医生AntoinePortal于年在1本法文医学教科书中均有类似病例描述。

在早期NMO一般被描述为单相病程的严重疾病,但年Beck报告1例15岁NMO女孩,在13个月内出现4次视神经炎或脊髓炎发作,每次发作后都有持续数月的缓解期,他认为NMO经常被误诊为多发性硬化(MS)或Schilder病。年McAlpine复习了22例NMO病例,发现7例曾有过一次或多次缓解,但最终预后不良。

我国自年就有NMO的研究报道,至年已有临床病例报告余例,其中病理解剖报告6例,但部分病理结果与现代对NMO病理的认识有差距。医院神经内科创始人张沅昌年在《中华神经精神科杂志》报道一组NMO患者,总结的很多特点都与现代NMO概念一致,如提到复发缓解也是NMO的病程特点、国内和亚洲的NMO要明显多于MS、有些患者的预后尚好,并非都是最初报道的短期内即有生命危险或严重残疾等。医院的黄如训年报道了包括3例尸检资料的33例NMO,描述病变主要侵及脊髓和视神经,但不仅局限于视神经和脊髓,在视交叉、中脑导水管周围、四叠体、延髓、小脑皮质和齿状核等也可见软化灶,急性期可见脊髓肿胀、灰白质界限不清,但慢性病灶无明显胶质瘢痕形成,毛细血管周围有较多的嗜中性粒细胞和嗜伊红白细胞、淋巴细胞浸润,并提及中枢神经系统脱髓鞘疾病欧美以MS最常见,我国则以NMO为多,以上发现均与当今观点一致。医院杨荫昌、赵葆洵、郭玉璞等学者虽然支持NMO是MS特殊亚型的观点,但他们在NMO的病理方面做了深入的研究,指出长病程、复发的NMO患者脊髓、视神经或视交叉可见明显萎缩。

二、NMO长期被误认为MS亚型

NMO和MS有相似的特点,MS常见大脑、脑干、小脑、脊髓及视神经脱髓鞘病变,少数MS患者可同时出现视神经与脊髓受累,临床颇似NMO;约25%的MS患者首发症状为球后视神经炎,出现各种视力障碍或色觉缺失,临床常见复发-缓解病程;NMO也表现视神经炎和脊髓炎反复发作,符合MS病变时间与空间多发特征,以及二者对激素等免疫抑制剂治疗有效,因此NMO曾长期被视为MS的一个临床亚型。

MS是欧美临床最常见的CNS脱髓鞘性疾病,北美、北欧国家人群患病率高达20-/10万,日本等亚洲国家患病率约5/10万,我国可能与之类同。目前NMO尚无准确的流行病学资料,但西方国家的NMO患者明显少于MS患者,亚洲国家NMOSD比MS更多见,因此有学者认为亚洲人具有NMO种族易感性。日本一些学者曾提出“视神经脊髓型MS”的概念,目前已从临床、病理、血清学及影像学方面明确亚洲的“视神经脊髓型MS”实际上是NMOSD,当初提出这一概念推动了对NMO和MS的深入研究。

年美国梅奥医学中心的Wingerchuk等提出NMO在临床表现、影像学特征及脑脊液改变等均与MS不同。如NMO女性患者明显多于男性,男女比例为1∶6.5-9,而MS男女之比仅为1∶2;NMO患者的视力障碍较严重,多数急性期视力常降至许多国家认可的法定盲标准0.1以下,视交叉易受累,容易遗留严重的视力障碍;而多数MS的视神经炎病情相对较轻,治疗后视力障碍大多恢复较好。MRI显示NMO的脊髓病变通常3个以上椎体的长节段横贯性损害,多数症状较重、容易遗留较严重神经功能缺失;而MS脊髓病变多为1-2个椎体节段,大多数患者恢复较好。NMO较MS患者出现痛性痉挛发作和Lhermitte征的概率更大、发作更频繁和严重。少数NMO患者表现单相病程,不出现复发或视神经、脊髓之外的病变。

NMO脑脊液的典型表现为单个核细胞数(MNC)显著增多(>50×10^6/L),中性粒细胞也增多,MS患者脑脊液MNC多呈轻度增多(<15×10^6/L),主要为淋巴细胞。MS患者CSF寡克隆带(OB)阳性率可接近90%,NMO阳性率仅15%-30%,但二者电泳条带分布差异无统计学意义,因而OB不能作为NMO与MS区别的可靠证据。

三、NMO研究的里程碑事件

直至年梅奥医学中心VandaLennon教授报道,采用组织间接免疫荧光法在一组NMO患者血清中发现特异性的IgG类自身抗体,称之为NMO-IgG,后续研究证实NMO-IgG攻击的靶抗原是AQP4,故又称为AQP4-IgG,而经典MS和其他系统性自身免疫病患者的血清中检测不到AQP4-IgG,这一石破天惊的生物学标志物发现,终于使人们重新认识了AQP4抗体阳性的NMO是一种与MS不同的独立疾病。致病性AQP4-IgG与CNS星形胶质细胞足突膜上AQP4结合,可通过激活补体等使AQP4脱失,导致星形胶质细胞内外严重水平衡失调及功能受损,引起继发性髓鞘脱失等病理损害。

随着NMO-IgG/AQP4-IgG在NMO诊断中的应用和病例积累,使得临床对其特点有了更准确的认识,如,实际上单侧视神经炎更多见,双侧视神经炎发作病例仅占4%-8%;视神经炎与脊髓炎常间隔一段时间(甚至可达数年、十余年)罹患,仅约7%在一次发作中同时或相继出现。NMO-IgG也使人们认识了NMO的非经典症状,包括三、四脑室周围及下丘脑附近病变导致较特异性症状,如嗜睡、中枢性高热、离子紊乱、顽固性呃逆及呕吐等;NMO病程中偶可出现可逆性后部白质脑病综合征(PRES),也可见炎性假瘤样脑病变及纵向短节段脊髓炎等,这些均已得到神经影像学及病理学研究证实。非经典症状可与视神经炎和(或)脊髓炎同时出现,也可作为起病或复发时唯一的临床表现单独出现,因此Wingerchuk等年修订NMO诊断标准删除了“除视神经和脊髓外无CNS受累证据”的必要条件,但保留视神经炎和急性脊髓炎两项必要条件,临床确诊还需要三项支持条件中的两项:(1)脊髓MRI连续性病灶延伸3个椎体节段以上;(2)脑MRI不符合MS诊断标准;(3)NMO-IgG血清学检测阳性。虽然≥3个椎体节段的纵向扩展横贯性脊髓炎(LETM)对NMO与MS鉴别有临床特异性,但NMO-IgG作为NMO特异性免疫标志物,特异性高于脊髓影像学特征。

四、NMOSD概念的提出及其范畴

年Wingerchuk等提出NMOSD概念主要基于特异性AQP4-IgG的临床广泛应用,发现AQP4-IgG阳性不仅见于有视神经炎及LETM的经典NMO患者,也出现于暂时不能满足NMO确诊标准的一些病例,但只要长期随访这项患者迟早会出现典型的LETM或视神经炎复发、进而满足NMO的确诊标准,治疗也与NMO无显著差异。

当时NMOSD的概念主要指AQP4-IgG阳性的局限型NMO,如未出现视神经炎的单次或复发性LETM,无脊髓炎病史的复发性或双侧同时受累的视神经炎,也包括亚洲视神经脊髓型MS,AQP4-IgG阳性的系统性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、干燥综合征等,以及少见的NMO特征性脑部病变综合征,病灶部位包括下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干等。

五、NMOSD的最新概念

随着AQP4-IgG检测特异性的不断提高,临床实践中暴露出版NMO和版NMOSD诊断标准的不足,例如下丘脑、延髓最后区等脑室周围器官受累的临床和影像学特征实际上对NMO有高度特异性,应当在诊断标准中予以补充;另外,在一些文献中也发现对NMOSD有不同的解读,为使NMOSD的概念更清晰、准确,Wingerchuk等组织来自美国、欧洲、日本等9个国家的18所主要NMO研究机构的专家进行了深入讨论并达成年NMOSD国际诊断共识。

新的诊断标准最大的亮点是定义了NMOSD的核心临床表现及其相应的MRI影像学特点,并分别给出AQP4-IgG阳性和AQP4-IgG阴性(或尚无该项检查结果)NMOSD的诊断依据。核心临床表现包括视神经炎、脊髓炎、最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑临床综合征和症状性大脑综合征等6组。在诊断NMOSD时必需排除其他可能的疾病,然后对AQP4-IgG阳性患者的诊断要求实际上只有一条,即至少满足1个NMOSD核心临床表现;对于AQP4-IgG阴性或未进行检测的患者,诊断条件要更为严格,需要具备至少2个核心临床表现,而且其中之一必须是视神经炎、脊髓炎和最后区综合征三个特异性最高的核心临床表现之一。

新诊断标准意味着患者可在尚未出现视神经或脊髓受累时,当血清AQP4-IgG阳性、且出现任何特征性脑部病灶表现,或局限的单一部位受累如复发性脊髓炎,均能够诊断NMOSD。另外也充分显示了高度特异性的AQP4-IgG对NMOSD的诊断是举足轻重的,文章特别强调应当采用敏感、特异的细胞学方法进行检测。但新诊断标准也有不完善之处,如对AQP4-IgG阴性的复发性LETM或复发性视神经炎,即使排除其他疾病可能,仍不能诊断为NMOSD,这样可能导致少数病例的漏诊。

总之,如同许多古老的疾病一样,对NMOSD认识的发展轨迹从最初的艰苦探索,临床及影像学进步使之与MS的差异初见端倪,直至最终突破性发现了特异性标志物——AQP4-IgG、进而归于自身免疫性离子通道病,经历了大约年漫长而曲折的历程,才初步揭示了它的“庐山真面目”。然而,对NMOSD探索的脚步仍然不会止息。

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中华医学杂志年10月第96卷第37期

作者:医院神经内科(矫毓娟)首都医院神经内科(王化冰)哈尔滨医院神经科(卢晓宇王维治)

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